Das Darmmikrobiom und Lebererkrankungen

Der Welt-Leber-Tag wird jährlich weltweit gefeiert und fördert das Studium der Leber und von Lebererkrankungen. Das Thema für 2025 lautet „Essen ist Medizin“ und konzentriert sich darauf, das Bewusstsein dafür zu schärfen, wie eine ausgewogene Ernährung helfen kann, Krankheiten vorzubeugen und die gesunde Leberfunktion zu unterstützen. Daher haben wir uns entschieden, diesen Tag zu ehren, indem wir das Verhältnis zwischen dem Darm und der Leber beleuchten und wie das Mikrobiom des Darms mit Lebererkrankungen wie Zirrhose in Verbindung steht.

Zirrhose ist eine schwerwiegende chronische Lebererkrankung, bei der normales funktionelles Gewebe (Parenchym) durch Narbengewebe ersetzt wird. Frühe Symptome sind Müdigkeit, Schwäche und Appetitlosigkeit, die später zu Juckreiz, geschwollenen Unterschenkeln, Aszites und Gelbsucht fortschreiten [1]. Etwa 45 % der Fälle werden durch Alkoholmissbrauch verursacht und 41 % durch eine Hepatitis-C-Infektion. Die Inzidenz ist bei Männern höher, und das durchschnittliche Alter bei der Diagnose liegt bei 59,5 bis 62,4 Jahren, aber die Raten steigen bei jüngeren Menschen [1]. Die Pathophysiologie ist fokal in der Leber, aber der Darm spielt eine Schlüsselrolle in Bezug auf Blut- und Toxinversorgung [1]. Bei schwerer Leberverletzung werden hepatische Myofibroblasten und Makrophagen aktiviert, und es kommt zur Fibrose in der extrazellulären Matrix, was den Blutfluss zwischen Hepatozyten und Sinusoiden stört [1]. Es gibt auch einen Verlust von Hepatozyten, der die metabolische Funktion der Leber in der Proteinsynthese, Nährstoffspeicherung, Bilirubinreinigung und Entgiftung einschränkt [1]. Ein schwerwiegendes Ergebnis der Zirrhose-Progression ist die hepatische Enzephalopathie. Bei gesunden Personen werden stickstoffhaltige Verbindungen aus dem Darm, die von Darmbakterien aus Nahrungsmitteln erzeugt werden, zur Leber transportiert, wo 80 % – 90 % sofort metabolisiert und/oder ausgeschieden werden. Dieser Prozess ist bei Zirrhose beeinträchtigt, wodurch diese Verbindungen das Gehirn erreichen können [1]. Darmabgeleitete Toxine wie Ammoniak zählen zu den Ursachen der hepatischen Enzephalopathie [1]. Zentrale Rolle in diesem Prozess spielt die Darm-Leber-Achse: die bidirektionale Kommunikation zwischen dem Darm, seinem Mikrobiom und der Leber. Diese Kommunikation wird durch die Pfortader erleichtert, die Nährstoffe und darmabgeleitete Produkte zur Leber transportiert, und das Feedback der Leber durch Galle und Antikörper an den Darm.

Wenn die intestinale Barriere eine erhöhte Permeabilität aufweist, gelangen Toxine und pathogenassoziierte molekulare Muster über die Barriere und wirken auf Hepatozyten sowie auf die Kupffer-Zellen und Sternzellen des hepatischen angeborenen Immunsystems; eine Dysbiose des Darms kann diese Probleme weiter verschärfen [2]. Die Leber spielt auch eine Schlüsselrolle bei der Regulierung mikrobieller Populationen, indem sie die intestinalen Mikroben über Gallensäuren und Immunglobulin A beeinflusst [2].

Viel Forschung hat sich auf den Einfluss des Mikrobioms des Darms auf die Leber konzentriert, insbesondere auf die mikrobielle Gemeinschaft in fortgeschrittener Zirrhose. Metagenomische Sequenzierung von Stuhl- und Speichelproben bei Patienten mit Zirrhose [3] hat Veränderungen im Mikrobiom des Darms und im oralen Mikrobiom offenbart. Mit dem Fortschreiten der Zirrhose gibt es eine Abnahme der Alpha-Diversität [3] und eine erhöhte Prävalenz von Pathobionten wie Enterococcaceae. Bakterielle Familien wie Veillonellaceae und Streptococcaceae wurden in signifikanten Zahlen gefunden, als die Schwere der Zirrhose zunahm [3]. Escherichia und Campylobacter gehörten zu den Pathobionten, die in einem der Speicheltpyps, SAL2, vorhanden waren, was möglicherweise unerwartet ist, da diese Kommensalen im unteren Darm vorkommen und normalerweise nicht in der Mundhöhle zu finden sind [3]. Es gibt auch eine erhebliche Anzahl von Genen für antimikrobielle Resistenzen in den oralen und intestinalen Mikrobiomen bei Zirrhose-Patienten; dies ist ein bedeutendes klinisches Problem, da nachfolgende Infektionen bei Zirrhose-Patienten schwieriger zu behandeln sein können, was zu schlechteren medizinischen Ergebnissen führt [3].

Die Beziehung zwischen der oralen/darmlichen mikrobiellen Zusammensetzung und der Schwere der Lebererkrankung deutet darauf hin, dass die Verbindung der Darm-Leber-Achse ein mögliches therapeutisches Ziel für Zirrhose sein könnte. Die gezielte Behandlung von Darmmikroben durch Therapien wie Stuhlmikrobiota-Transplantation oder Probiotika könnte vielversprechende Ansätze sein. Da die orale-Darm-Leber-Achse eine entscheidende Rolle bei systemischen Komplikationen bei Zirrhose spielt, könnte die gezielte Ansprache des oralen/darmlichen Mikrobioms ein Weg sein, um klinische Ergebnisse wie Überleben und Lebensqualität zu verbessern.

Referenzen    

1. Tapper E, Parikh N. Diagnosis and Management of Cirrhosis and Its Complications A Review. HHS Public Access. 2023 May 9;329(18):1589–602.
2. Konturek P, Harsch I, Konturek K, Schink M, Konturek T, Neurath M, et al. ut–Liver Axis: How Do Gut Bacteria Influence the Liver? ut–Liver Axis: How Do Gut Bacteria Influence the Liver? 2018 Sep 17;17(6).
3. Lee S, Arefaine B, Neelu N, Stamouli M, Witherden E, Mohamad M, et al. Oral-gut microbiome interactions in advanced cirrhosis: characterisation of pathogenic enterotypes and salivatypes, virulence factors and antimicrobial resistance. Journal of Hepatology. 2025 Apr 1;82(4):622–33.